摘要：新版GMP要求下暖通空調(diào)關(guān)于環(huán)境參數(shù)監(jiān)控的對策 新版GMP對不同級別各區(qū)域的監(jiān)控要求有不同的要求，舊版GMP對潔凈等級測試和評價主要是靜態(tài)的，而新版分為動態(tài)和靜態(tài)的要求，并增加了操作期和觀測點的動態(tài)監(jiān)測，尤其是*和B級要嚴(yán)格起量、監(jiān)測、記錄和限制報警，實現(xiàn)的難度也大大增加。

新版GMP要求下暖通空調(diào)關(guān)于環(huán)境參數(shù)監(jiān)控的對策，2011年3月份開始實行的新版GMP，跟舊版相比，說得直白一點是標(biāo)準(zhǔn)大大提高，當(dāng)然對于我們制藥行業(yè)來說，也是一個新的機(jī)遇，對于國內(nèi)的優(yōu)勢企業(yè)做大做強(qiáng)，甚至出口到歐美國家，是一個良好的條件。當(dāng)然對于設(shè)計工程行業(yè)來說，新版GMP更多更嚴(yán)的要求對我們提出了新的挑戰(zhàn)，面對這個挑戰(zhàn)我們應(yīng)該怎么做適當(dāng)?shù)恼{(diào)整？我們主要探討這樣一些問題。

    我會按照潔凈度、壓差和微生物水平、溫濕度的監(jiān)控要求分別進(jìn)行討論。

    新版GMP對于潔凈度的要求是分為A、B、C、D級，*是指高風(fēng)險的操作區(qū)，B級是用在*潔凈區(qū)的背景區(qū)域，C級和D級是生產(chǎn)過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區(qū)。這是新版GMP的表格，新版GMP跟舊版相比較，主要有兩點變化，一個是潔凈度的要求，新版要求更高一些，新版明確規(guī)定了大于等于0.5μm和大于等于5.0μm兩種粒徑的懸浮例子zui大允許濃度，而舊版只有0.5μm的要求，對于制藥行業(yè)來說5μm的粒徑是很關(guān)鍵的，因為大粒徑可能會對一些工藝生產(chǎn)產(chǎn)生很重要的影響。另外新版的GMP對關(guān)于靜態(tài)和動態(tài)有明確的要求，舊版沒有提到。新版對于設(shè)計調(diào)濕的驗證都提出了要求。此外新版GMP還提出了動態(tài)測試的要求，應(yīng)當(dāng)按照以下要求對潔凈區(qū)的懸浮粒子進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，包括*區(qū)域、B級區(qū)，甚至按照風(fēng)險管理的結(jié)果，有可能會對C級區(qū)和D級區(qū)必要的時候進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測。

    應(yīng)對這些新的要求，我們要有一定的對策。在設(shè)計階段就應(yīng)該合理選擇設(shè)計參數(shù)。這里面zui主要的是換氣次數(shù)，潔凈室的換氣次數(shù)應(yīng)該按照空氣潔凈度級別和室內(nèi)發(fā)塵量、新風(fēng)比、過濾器級別等確定。醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范對醫(yī)藥工業(yè)潔凈室有一個推薦的換氣次數(shù)，這個換氣次數(shù)是比較低的，ISPE有一個GPG推薦的空氣潔凈度等級的換氣次數(shù)比國內(nèi)規(guī)范，推薦的數(shù)值要高，當(dāng)然這只是一個推薦的數(shù)值。根據(jù)我們的經(jīng)驗，B級的靜態(tài)測試要求靜態(tài)是I級，這是很難實現(xiàn)的，因此我們建議B級的換氣次數(shù)是基于我們對于潔凈度的計算，盡可能取高一點，可能要60-80次甚至更高。當(dāng)然換氣指數(shù)的選擇應(yīng)該要結(jié)合室內(nèi)的工藝布局和室內(nèi)的人員數(shù)量進(jìn)行合理選擇，并且根據(jù)環(huán)境的熱濕負(fù)荷進(jìn)行復(fù)核。影響潔凈度的其他因素，過濾器安裝完整性測試、合理的氣流組織、完善的運(yùn)營管理和維護(hù)都會影響到潔凈度。

    氣流組織方面，對于*，是要選用單向流，單向流有很多實現(xiàn)方式，可能單向流系統(tǒng)會跟我們的空調(diào)系統(tǒng)進(jìn)行結(jié)合，會產(chǎn)生很多不同的形式。對于B級、C級和D級，推薦使用非單向流，非單向流也有很到種室內(nèi)氣流組織的形式，當(dāng)然我們zui常見的就是頂送、側(cè)下回的氣流組織方式。一般是通風(fēng)口均勻布置在房間的頂部，并且配合工藝設(shè)備和工藝生產(chǎn)要求做一些調(diào)整，回風(fēng)口沿房間的長邊布置，當(dāng)房間寬度較大時，建議采用雙面回風(fēng)。另外，要避免*區(qū)的回風(fēng)在較高的位置從房間取風(fēng)，采用ORABS，*區(qū)的取風(fēng)有可能影響到房間其他區(qū)域的潔凈度。另外，面對動態(tài)監(jiān)測的要求，現(xiàn)在比較常用的會采用在線的粒子監(jiān)控系統(tǒng)，在線粒子監(jiān)控會有動力采樣頭、塵埃粒子計數(shù)器、真空泵及真空管路系統(tǒng)、控制系統(tǒng)等，功能方面要有在線不間斷取樣、數(shù)據(jù)記錄和數(shù)據(jù)報警等。

    在線粒子監(jiān)控系統(tǒng)會有專門的廠家來做，現(xiàn)在也是這個行業(yè)里邊一個發(fā)展的趨勢，涉及到在線粒子監(jiān)控系統(tǒng)，一個是監(jiān)控位置的選取，要求是在工藝生產(chǎn)的關(guān)鍵操作區(qū)，一般里說對于無菌灌裝，一般會選擇灌裝的進(jìn)料口、準(zhǔn)備去、出料口、封帽區(qū)作為監(jiān)控點。采樣頭應(yīng)采用等動力學(xué)采樣頭，采樣頭的采樣孔要對準(zhǔn)氣流方向，既要保證采樣的準(zhǔn)確性，要減少采樣頭對無菌生產(chǎn)的影響。

    前面講的是新版GMP對于潔凈度的要求和我們的對策。新版GMP對于壓差又有一些新的要求，新版GMP要求潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)之間，不同級別潔凈區(qū)之間的壓差不低于10Pa，必要的時候相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。另外，?yīng)當(dāng)在壓差十分重要的響鈴級別區(qū)之間安裝壓差表，壓差數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)定期記錄或者歸入有關(guān)文檔中。與舊版GMP的比較，新版GMP的要求更高，舊版的要求是不同級別之間的壓差是大于5Pa，潔凈區(qū)和室外的壓差大于10Pa，因為5Pa對于工程實施來說，有時候會因為一些偏差造成壓差的逆轉(zhuǎn)。此外新版GMP明確了壓差數(shù)據(jù)應(yīng)該有一個文檔的記錄。

就潔凈室來說，壓差控制有幾方面的意義。一個是維持潔凈度，防止交叉污染；二是避免外部受到污染。緩沖室在潔凈室的壓差控制里面起到很重要的作用，緩沖室的壓差有這樣三種，從到低級別依次降低的，這是比較常見的一種。第二種是緩沖室對兩邊的房間均為正壓，叫做正壓陷阱，第三種是緩沖室對兩邊的房間運(yùn)為負(fù)壓，就是平常所說的負(fù)壓陷阱，這幾種形式時，我們會在醫(yī)藥的實踐中，根據(jù)生產(chǎn)的要求和壓差設(shè)置的要求來使用。

    對于潔凈室的壓差控制，我這里邊做了一個簡單的劃分，當(dāng)然有可能不是很*，但是是會把大部分常見的系統(tǒng)有一個比較。我們常用的系統(tǒng)現(xiàn)在在國內(nèi)用得比較多，是在房間的送風(fēng)和閥門調(diào)節(jié)壓差，是手動的控制手段，一般是把系統(tǒng)態(tài)度調(diào)壓的時候把壓差調(diào)好，然后開始運(yùn)行，運(yùn)行過程中沒有調(diào)整的手段，只是會配置一些監(jiān)控，包括遠(yuǎn)程監(jiān)控的一些系統(tǒng)。除了這種系統(tǒng)之外，還有一種是獨立壓差的控制系統(tǒng)，這種系統(tǒng)是從空調(diào)系統(tǒng)角度來講的，實現(xiàn)房間的潔凈度和溫濕度會有一套專門的系統(tǒng)，有另外一套系統(tǒng)是專門實現(xiàn)整個區(qū)域的壓差，這種控制手段使用下來，它的壓差控制能力會相對比較穩(wěn)定，因為會有一套專門的系統(tǒng)維持系的壓差。另外現(xiàn)在用得比較多的，也是我們推薦的一種是邊鋒量控制系統(tǒng)，是通過自動系統(tǒng)來調(diào)節(jié)壓差，系統(tǒng)相對復(fù)雜，但是控制結(jié)果相對穩(wěn)定。這是我這里所謂的常用系統(tǒng)和獨立壓差系統(tǒng)的示意圖。

    這個系統(tǒng)是我們推薦的變分量的控制系統(tǒng)，在房間的送風(fēng)管上一般是裝定風(fēng)量閥，維持房間送風(fēng)量恒定，并避免不同支管之間的相互影響。在房間回排風(fēng)支管上設(shè)置電動風(fēng)量調(diào)節(jié)閥，根據(jù)房間對鄰室或者對吊頂內(nèi)的壓差進(jìn)行調(diào)節(jié)。這是我們實際工程中，有變風(fēng)量控制和沒有變風(fēng)量控制的壓差監(jiān)控實際結(jié)果對比，上面兩張圖是裝手閥的房間，這是一個月的時間的記錄，可能會有看到有一些波動，而且上下波動比較明顯，因為這是一個月時間的監(jiān)控結(jié)果。而下面兩張圖是采用在回排風(fēng)支管上裝電動風(fēng)閥的壓差控制實際記錄趨勢線，通過比照可以看到，用電風(fēng)量控制系統(tǒng)的壓差是非常穩(wěn)定的。

    除了潔凈度壓差之外，新版GMP對微生物水平的監(jiān)控也提出了一些新的要求。這是新版GMP對于無菌生產(chǎn)的微生物狀況的要求表格。對于潔凈室內(nèi)的微生物水平的監(jiān)測，一般采用的有沉降菌法，還有動態(tài)取樣法。新版GMP也對微生物水平提出了一個動態(tài)取監(jiān)控的要求，但是要求動態(tài)取樣應(yīng)該避免對潔凈區(qū)產(chǎn)生不良的影響。微生物水平的動態(tài)監(jiān)測和懸浮粒子監(jiān)控有些類似，也是由采樣頭和真空系統(tǒng)組成，在線的是采用恒溫培箱培養(yǎng)，用培養(yǎng)基來做培養(yǎng)，結(jié)果并非是實時的，不能稱之為*意義上的動態(tài)監(jiān)測。

    面對新版GMP的要求，當(dāng)然我們知道過濾是zui有效除菌的方法，但是在生產(chǎn)過程中和使用過程中，可能在房間里面有微生物的滋生或者散播，那么我們會對潔凈室的空氣系統(tǒng)做一個消毒?，F(xiàn)在比較常用的消毒方法，用在制藥行業(yè)潔凈室里面比較多的，一種是甲醇熏蒸消毒，就是類似于熏蒸罐在房間里面實現(xiàn)房間吸毒。此外還有臭氧消毒和VHP消毒，由于甲醛被指出具有致癌作用，現(xiàn)在在制藥行業(yè)里邊已經(jīng)用得越來越少了，甲醛消毒正在被臭氧消毒和VHP消毒代替。我接下來介紹一下臭氧消毒和VHP消毒兩種方式。

    臭氧是一種強(qiáng)氧化劑，通過它的強(qiáng)氧化性實現(xiàn)殺菌消毒作用。而且臭氧可以自然分解變成氧氣，對人體無毒害作用，對環(huán)境無污染。一般會用臭氧消毒系統(tǒng)結(jié)合空調(diào)系統(tǒng)來做整個潔凈室的消毒。將臭氧發(fā)生器安裝在空調(diào)機(jī)組內(nèi)或者是送回風(fēng)管道上，消毒過程中輔以一個小時的空調(diào)凈化系統(tǒng)的閉式循環(huán)運(yùn)行，車間生產(chǎn)前對潔凈室進(jìn)行通風(fēng)，以消除剩余的臭氧。對于臭氧的濃度不小于10ppm，當(dāng)然也有數(shù)據(jù)說要根據(jù)潔凈室密度來確定臭氧濃度，這也還沒有明確規(guī)范和行業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)來要求。由于有臭氧消毒系統(tǒng)，一般空調(diào)系統(tǒng)會做一些配合臭氧消毒的設(shè)計，一般是在回風(fēng)主管上設(shè)一個排風(fēng)管排到室外，并且設(shè)計專門排風(fēng)機(jī)閥，總回風(fēng)管這樣可以在較短的時間內(nèi)將臭氧降到我們需要的水平。這是一個臭氧消毒空調(diào)系統(tǒng)的示意圖。

    還有一種方式是VHP的消毒，VHP是汽化過氧化氫，是一種新興消毒工藝。VHP也是一種強(qiáng)氧化劑，VHP是汽化的過氧化氫，它強(qiáng)于雙氧水的滅菌效果，用于真菌、細(xì)菌、牙膏的消毒，消毒過程結(jié)束后，VHP很容易就自己被還原成水和氧氣，和類似甲醛的消毒方式來講是沒有殘留，也不會對消毒人員和環(huán)境產(chǎn)生影響。而且VHP的消毒效果和消毒時間是比較短的。對于制藥行業(yè)來講，zui關(guān)鍵的一點是VHP消毒的工藝重復(fù)性很好，是很容易通過驗證的，所以在歐美VHP消毒還是得到了比較廣泛的應(yīng)用。這是一個VHP消毒的案例，有些類似于臭氧消毒，但是會有一些調(diào)整。

    zui后講新版GMP對于溫濕度的監(jiān)控要求及對策。新版GMP要求生產(chǎn)區(qū)有溫濕度控制，并且應(yīng)該根據(jù)產(chǎn)品和操作的性質(zhì)制定溫濕度的參數(shù)。根據(jù)2008年的醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，當(dāng)生產(chǎn)工藝對溫濕度無特殊要求時，潔凈區(qū)的溫度一般應(yīng)為18-26度，相對濕度應(yīng)為45-65%。我們一般采用的設(shè)計條件是，對于B級區(qū)和C級區(qū)夏季的溫度是22度，冬季20度，溫度控制精度一般選用正負(fù)兩度。對于D級區(qū)，夏季24度，冬季20度，溫度的精度也是正負(fù)兩度。這里邊因為潔凈度級別越高，穿的潔凈服會比較厚重一點，所以我們一般會對于別的潔凈室夏天的溫度設(shè)定得低一點，另外出于節(jié)能的角度考慮，也不是所有的級別都設(shè)得很低，對于穿得潔凈服稍微少一點的D級就可以用比較高一點的溫度。相對濕度是55%加減10%，但是會有一些特殊的工藝要求，當(dāng)有這樣的工藝要求的時候，一般是以工藝要求為準(zhǔn)，會對溫濕度有一些調(diào)整。我們制藥行業(yè)會有一些地方會用有些低溫要求，比如說血液制品的分離提純，疫苗工藝的凍坯等，需要有比較低的溫度，一般要求2-8度。當(dāng)然還有其他一些適當(dāng)范圍的要求，此外，還有一些要求恒溫，比如說培養(yǎng)，比如有37加減1或者是34加減1等類似的要求。對于凍干粉陣灌裝和固體制劑，一般會有比較低的適度，一般zui低的時候是小于30%或者是小于25%的樣子。

對于溫濕度的控制，一般是在房間里或者是回排風(fēng)管上設(shè)置溫濕度的傳感器，然后根據(jù)溫濕度傳感器的反饋來調(diào)節(jié)冷凍水、載熱，冬天調(diào)整加熱器的加熱和加濕器的量，以達(dá)到溫濕度的設(shè)計要求，這對我們已經(jīng)是一個很成熟的技術(shù)了。但是我們目前國內(nèi)的工程還是很少在末端設(shè)置載熱器的，但是歐美發(fā)達(dá)國家的末端散熱器已經(jīng)是一個標(biāo)準(zhǔn)的配置了。而我們的藥廠經(jīng)常是一條生產(chǎn)線的若干個房間劃到一個空調(diào)系統(tǒng)里邊去，采用一套空調(diào)系統(tǒng)會遇到的一個問題是，因為房間的運(yùn)行過程中，有時候會有溫濕度的較大浮動，因此會產(chǎn)生部分房間的溫濕度會超溫的問題，當(dāng)然測試末端載熱設(shè)備是zui終的解決方法，我們也要看業(yè)主有沒有這方面的經(jīng)濟(jì)投入。對于溫濕度監(jiān)控，一般要求在重要的工藝生產(chǎn)房間設(shè)置溫濕度計，必要時候可以選用帶遠(yuǎn)傳功能的，可以將房間的溫濕度記錄進(jìn)行傳送。

    這是一個比較常見的空調(diào)系統(tǒng)溫濕度控制圖，這一張是摘自ISPE GPG里面的案例分析，紅色線標(biāo)出來的區(qū)域是房間的同直管，下面設(shè)置的是末端載熱設(shè)備。

    zui后講一下環(huán)境參數(shù)的監(jiān)控系統(tǒng)。為了應(yīng)對新版GMP的要求，會設(shè)置集中的環(huán)境參數(shù)監(jiān)控系統(tǒng)。我們環(huán)境參數(shù)監(jiān)控系統(tǒng)的主要特點，多點多參數(shù)、連續(xù)監(jiān)測、數(shù)據(jù)記錄、數(shù)據(jù)報警。這是一個比較典型的環(huán)境監(jiān)測系統(tǒng)的組成，這里面包括在線粒子系統(tǒng)、微生物監(jiān)控、溫濕度、壓差等等。環(huán)境參數(shù)監(jiān)控系統(tǒng)的驗證，要求zui主要的兩點，一個是可追溯性，另外一個是不可修改性。環(huán)境參數(shù)監(jiān)控系統(tǒng)的設(shè)立，是制藥行業(yè)潔凈廠房在新的GMP要求下的一個發(fā)展趨勢。