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以下文章來(lái)源于RPMI1640 ，作者1640
RPMI1640.
First to share information on new modality therapies and intelligence for drug discovery.
2024年SITC大會(huì)上，康寧杰瑞（Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals）公布皮下注射抗體藥物偶聯(lián)物JSKN033的臨床數(shù)據(jù)（NCT06226766，JSKN033-101）。
JSKN033由JSKN003和恩沃利單抗（KN035）組成，是一種高濃度皮下注射聯(lián)合制劑。JSKN003為靶向HER2雙表位的糖基定點(diǎn)抗體偶聯(lián)藥物，DAR值為4；KN035是由人源化PD-L1單域抗體和人IgG1 Fc片段組成的Fc融合蛋白，于2021年11月在中國(guó)獲批準(zhǔn)上市，是皮下注射PD-(L)1抑制劑。
據(jù)披露，JSKN033復(fù)方制劑未采用透明質(zhì)酸酶作為藥物擴(kuò)散劑（不同于Enhertu的皮下版本技術(shù)），其創(chuàng)新技術(shù)的高濃度配方可在幾秒鐘內(nèi)注射，相比于需要5-15分鐘的SC透明質(zhì)酸酶輸注，JSKN033顯得更加便捷。JSKN033-101：ADC皮下注射的臨床突破JSKN033-101是一項(xiàng)開(kāi)放、多中心、Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估JSKN033單藥治療HER2表達(dá)晚期實(shí)體瘤（IHC≥1+）或HER2突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的安全性、耐受性和初步有效性。最新數(shù)據(jù)顯示，截至2024年10月14日，Ⅰ期劑量遞增階段研究共入組11例患者，分5個(gè)劑量組接受每周1次JSKN033單藥治療，最高劑量設(shè)置為6.7mg/kg。有效性方面，10例療效可評(píng)估患者中，3例患者出現(xiàn)部分緩解（PR），5例患者疾病穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）達(dá)80%：JSKN033在4.5mg/kg劑量水平下即表現(xiàn)出抗腫瘤活性。其中2例患者接受5.6mg/kg劑量水平治療：1例為HR+/HER2-乳腺癌（BC）患者，既往接受過(guò)≥4線(xiàn)的抗腫瘤治療，另外1例為HER2突變的NSCLC患者，既往IO、化療和HER2-TKI治療后進(jìn)展；1例患者接受6.7mg/kg劑量水平治療，為既往接受過(guò)白蛋白結(jié)合型紫杉醇和放療的三陰乳腺癌（TNBC）患者。至數(shù)據(jù)截止日期，7例患者仍在治療中。安全性方面，最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件(TRAEs)是注射部位反應(yīng)，均為1級(jí)，且通常在無(wú)需任何治療、或僅接受抗組胺藥物后的2周內(nèi)自行緩解；未觀察到劑量限制性毒性 (DLT)。盡管JSKN033展現(xiàn)了良好的安全性，但考慮到ADC類(lèi)藥物的潛在積蓄毒性，仍需等待更多數(shù)據(jù)來(lái)進(jìn)一步評(píng)估其長(zhǎng)期安全性。
3億美元合作：皮下Enhertu除了JSKN033外，皮下給藥ADC的其他創(chuàng)新形式也在不斷涌現(xiàn)。2024年11月10日，韓國(guó)生物技術(shù)公司Alteogen宣布與第一三共達(dá)成合作，開(kāi)發(fā)皮下給藥的Enhertu制劑（trastuzumab deruxtecan+ALT-B4）。
根據(jù)協(xié)議，阿斯利康將向Alteogen預(yù)付2000萬(wàn)美元，以及后續(xù)2.8億美元的開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款，交易總額為3億美元。利用其透明質(zhì)酸酶（ALT-B4）平臺(tái)，幫助Enhertu實(shí)現(xiàn)更高效的皮下吸收。ALT-B4采用了Hybrozyme™技術(shù)，可以通過(guò)暫時(shí)水解皮下的透明質(zhì)酸，增加藥物的吸收速度和分散性，從而減少局部積聚和不良反應(yīng)。據(jù)悉，這項(xiàng)技術(shù)可將Enhertu的注射時(shí)間從30分鐘縮短至5分鐘內(nèi)。
皮下注射ADC：挑戰(zhàn)
皮下給藥相比靜脈給藥有許多優(yōu)點(diǎn)，比如注射時(shí)間更短、提高患者依從性、減少住院次數(shù)和降低醫(yī)療成本。靜脈給藥長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致血管損傷和增加感染風(fēng)險(xiǎn)，皮下制劑有望減少這些并發(fā)癥。皮下注射給藥要求抗體在高濃度下保持較高的穩(wěn)定性，對(duì)藥物的親疏水性、穩(wěn)定性、粘度等有很高要求。而ADC本身三元結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性導(dǎo)致其很難在高濃度下保持穩(wěn)定，此外，藥物分子量大、難以通過(guò)皮膚或肌肉組織快速進(jìn)入血液循環(huán)，以及可能導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)毒性和注射部位局部積累等問(wèn)題，均是ADC皮下制劑的開(kāi)發(fā)需要面臨解決的難點(diǎn)。
JSKN033 vs. 皮下ENHERTU
對(duì)JSKN033與ENHERTU結(jié)構(gòu)及相關(guān)臨床數(shù)據(jù)等進(jìn)行對(duì)比：JSKN033（JSKN003）與ENHERTU在linker裂解點(diǎn)及毒素方面保持一致，但在藥物抗體比率（DAR）和偶聯(lián)方式上存在差異。僅就DAR值而言，JSKN033的DAR=4，相較于DAR=8，理論上具有更高的親水性。高DAR的ADC具有更強(qiáng)的疏水性，與此同時(shí)帶來(lái)的是可能的皮下聚集現(xiàn)象，該現(xiàn)象可能會(huì)導(dǎo)致直接毒性。此外，偶聯(lián)技術(shù)上，糖基定點(diǎn)偶聯(lián)由于其藥物均一性和可能更好的療效及更低的副作用，可能更適合用于需要精確控制藥物釋放和分布的皮下注射。JSKN033在SITC 2024披露的臨床I/II期劑量爬坡中，最高給藥劑量達(dá)6.7 mg/kg，這一數(shù)據(jù)在JSKN003、DS8201早期iv給藥臨床劑量爬坡中分別為8.4、6.4 mg/kg。JSKN033披露的安全性數(shù)據(jù)在所有劑量下未觀察到DLT，最常見(jiàn)的TRAEs為注射部位反應(yīng)，均為1級(jí)，提示JSKN033兼具親水性及安全性。
艾伯維的探索：親水性改造
2023年，艾伯維在JMC上發(fā)布的對(duì)皮下給藥ADC進(jìn)行的改造研究，試圖通過(guò)對(duì)linker和載荷的改造，以克服ADC的疏水性，從而便于開(kāi)發(fā)皮下給藥的ADC。
艾伯維的研究基于ABBV-3373，該藥物是由抗TNF抗體阿達(dá)木單抗（adalimumab）與糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑（GRM）組成的新型ADC，linker為MP-Ala-Ala (maleimide-propionamide- Ala-Ala)，DAR值為4， 臨床用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）和其他免疫介導(dǎo)疾病，目前該藥物已經(jīng)完成了II期概念驗(yàn)證臨床。
艾伯維通過(guò)改造linker和載荷的親水性，首先將linker的MP改造為M-Gly，然后通過(guò)在載荷上引入磷酸基團(tuán)來(lái)進(jìn)一步降低疏水性。改造后的ADC在藥效上與ABBV-3373相似，但在高濃度下的聚集問(wèn)題并未解決。進(jìn)一步的，縮短linker為兩個(gè)氨基酸形成DL12，同時(shí)將linker中的Ala替換為更親水的Glu并形成DL13，進(jìn)一步降低了linker-載荷的疏水性。改造后的ADC在疏水性、黏度和穩(wěn)定性方面的表現(xiàn)與裸抗相比有所改善，尤其是在疏水性較低的ADC17和ADC19中。在療效檢測(cè)中，不同ADC藥物表現(xiàn)出相近的療效。艾伯維的研究表明，通過(guò)增強(qiáng)ADC的親水性可以顯著降低ADC的聚集問(wèn)題，但過(guò)度親水性可能會(huì)適得其反，因此，在設(shè)計(jì)皮下給藥型ADC時(shí)，須綜合考慮。
海德堡：臨床前探索
2023年，海德堡在AACR大會(huì)中介紹了皮下給藥作為ATACs（Amatoxin-based Antibody-Drug Conjugates）一種潛在的給藥途徑。該途徑被認(rèn)為可以改善ATACs的治療指數(shù)（TI），同時(shí)提高患者的耐受性。
ATACs是海德堡經(jīng)典的以amanitins為載荷的偶聯(lián)物平臺(tái)。使用半胱氨酸反應(yīng)性和位點(diǎn)特異性amatoxin作為載荷，以靶向PSMA的HDP-103在猴子和小鼠的臨床前研究中進(jìn)行了單劑量ATACs靜脈或皮下注射。數(shù)據(jù)顯示，與靜脈注射相比，皮下注射ATACs能夠延長(zhǎng)半衰期、降低最大血藥濃度(Cmax)，但總暴露量(AUC)相近。這表明，ATACs的毒性可能主要與Cmax相關(guān)，而治療效果則更多依賴(lài)于AUC。因此，皮下注射有望提高ATACs的治療指數(shù)(TI)。當(dāng)然，這個(gè)結(jié)論能否推演到其他payload的ADC有待商榷。
ATACs中進(jìn)展較快的是HDP-101。HDP-101是進(jìn)入臨床試驗(yàn)的ATAC，正在開(kāi)展一項(xiàng)針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的I/II期臨床試驗(yàn)（NCT04879043），給藥方式采用靜脈注射。2024年4月的AACR會(huì)議上公布了該研究的階段性結(jié)果，PR=11.1%；隨后，在同年11月的ASH會(huì)議上更新的數(shù)據(jù)表明，PR=10.5%，但出現(xiàn)3例DLT。
鑒于amanitins載荷的親水理化特性和海德堡之前的探索，或許可以期待HDP-101在皮下給藥做出進(jìn)一步嘗試。
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