由華盛頓大學領導的一個研究小組在新研究中確定了控制機體內不同的基因何時、何處及如何開啟和關閉的百萬DNA“開關”的位置?;蛑徽既祟惢蚪M的2%,且易于識別,然而控制這些基因的on/off開關卻被加密保存在余下的98%的基因組中。然而,當前的技術只允許這樣的蛋白一次研究一個。它們也缺乏準確度來分辨蛋白質停泊的DNA堿基。因此,在活細胞中調控蛋白識別的大多數實際的DNA單詞是未知的。為了找到它們,研究人員采用了一種簡單的強大的技術使得他們能夠一次研究所有的蛋白質。并沒有試圖直接觀測蛋白,他們尋找了DNA上的陰影或“足跡”。為了做到這一點,他們再次轉向了可在調控DNA中剪切DNA骨架的DnaseI酶。以往的工作證實DnaseI喜歡剪切緊靠調控蛋白停泊位點的DNA,而非停泊位點自身。通過利用新一代DNA測序技術,研究人員分析了用DnaseI處理細胞生成的數億的DNA骨架片段。
他們隨后利用強大的計算機解析了數百萬個蛋白質足跡。總的來說,他們確定了沿著基因組840萬個那樣的足跡,其中一些在許多細胞類型中都被檢測到。接下來,他們編譯了蛋白質停泊的所有的短DNA序列。他們采用需要數百個微處理器同時工作的一種軟件算法進行了分析,揭示了超過90%的蛋白質停泊位點實際上是683個不同的DNA單詞的輕度變體——實質上是一本基因組編程語言的詞典。Stamatoyannopoulos說:“這些研究發(fā)現(xiàn)顯著促進了對整個基因組控制基因的指令如何書寫和組織,以及不同的指令集如何組合協(xié)同發(fā)揮功能控制基因的認識,往往沿著基因組很遠的距離。包括在這些分析中廣譜的細胞和組織類型提供了一個令人難以置信的豐富資源,可以供世界各地的研究人員直接挖掘來闡明他們正在研究的基因是如何受到控制的。
科學家們確定了在一個復雜網絡中連接的基因。在這一網絡中,調控DNA區(qū)域通常控制一個或zui多幾個基因,但基因接收到來自大量調控區(qū)域的輸入信號。研究人員還發(fā)現(xiàn)了幫助匹配調控DNA與正確位置的組合密碼的證據。另一個關鍵的發(fā)現(xiàn)是控制與癌癥和其他“永生“細胞類型相關的基因的調控DNA似乎相比其他類型的調控DNA以不同的速率獲得了突變。這一結果指出了個體人類基因組中基因組功能與DNA變異之間從前未知的。這一發(fā)現(xiàn)有可能對了解癌癥的易感性具有意義。除了發(fā)表在Nature雜志上的這兩篇相關論文,這些研究結果還同時公布在《科學》(Science)和《細胞》(Cell)雜志上。在Science雜志上,華盛頓大學的研究人員進一步擴展了調控DNA圖譜,將它們與人類疾病遺傳圖譜進行了比較。他們的研究揭示了大部分與特異人類疾病或臨床特征相關的DNA變異都定位在調控DNA而非基因序列中。在Cell雜志上,研究人員描述了利用關于調控蛋白停泊位點的詳細信息構建了這些蛋白連線的全面圖譜。
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