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一、引言

Eucrisa^®是輝瑞旗下 Anacor Pharmaceuticals Inc. 擁有的一款專禾刂參考上市藥物（RLD）產(chǎn)品，其軟膏含有2% 的Crisaborole，適用于治療輕度至中度的濕疹（特應(yīng)性皮炎）。該產(chǎn)品的專禾刂預(yù)計(jì)于2026年12月14日到期。

Teledyne Hanson 開發(fā)并驗(yàn)證了一種使用 Phoenix RDS（自動(dòng)化擴(kuò)散測(cè)試儀）進(jìn)行 Eucrisa 體外釋放測(cè)試（IVRT）的方法。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的 IVRT 方法可用于支持仿制藥產(chǎn)品與參考上市藥物（RLD）生物等效性（BE）的證明。美國(guó)食品和藥物管理局（US FDA）建議采用 IVRT 方法來(lái)評(píng)估藥品的一致性，這在 SUPAC-SS 指南中有詳細(xì)說(shuō)明^{[1, 2]}。此外，IVRT 也在美國(guó)藥典（USP）的通用章節(jié)<1724>中被確立為規(guī)范程序，該章節(jié)描述了測(cè)試程序、設(shè)備和統(tǒng)計(jì)方法，以證明產(chǎn)品的相似性或一致性^[3]。對(duì)于某些類型的產(chǎn)品，FDA 的法規(guī)通常要求仿制產(chǎn)品在定性（Q1）和定量（Q2）上與參考上市藥物相同^[4]。FDA 還提供了物理化學(xué)和結(jié)構(gòu)特性（統(tǒng)稱為 Q3）的推薦表征方法，這些方法可以用來(lái)識(shí)別擬議中的仿制（測(cè)試）局部用藥劑型，并描述可能對(duì)其性能至關(guān)重要的藥物產(chǎn)品屬性，以支持在比較兩種局部用藥產(chǎn)品的 Q3 屬性時(shí)證明其生物等效性（BE）^[5]。

近期，人們對(duì)將 IVRT 方法作為附加措施來(lái)證明產(chǎn)品相似性產(chǎn)生了極大興趣，這在簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)（ANDA）中尤為突出。美國(guó) FDA 已發(fā)布針對(duì) Crisaborole 2% 的產(chǎn)品特定草稿指南^[6]。歐洲藥品管理局（EMA）也發(fā)布了一份關(guān)于使用 IVRT 程序來(lái)評(píng)估產(chǎn)品質(zhì)量和支持局部用藥產(chǎn)品等價(jià)性的指導(dǎo)文件^[7,8,9]。

二、化學(xué)原料及制劑

Crisaborole 認(rèn)證參考標(biāo)準(zhǔn)品購(gòu)自 Sigma Aldrich。高效液相色譜（HPLC）級(jí)乙腈和乙醇（95%）購(gòu)自 Cole Parmer。Eucrisa（2% Crisaborole）的參考上市藥物（RLD）從當(dāng)?shù)厮幏抠?gòu)買，批號(hào)為 SDAF；有效期至2024年3月。該產(chǎn)品由輝瑞公司分銷。特別在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)了含有標(biāo)簽上標(biāo)示量的50%、100%和150%的Crisaborole（2%）的局部用產(chǎn)品，用作測(cè)試產(chǎn)品，并標(biāo)識(shí)為Crisaborole（2%）。這些產(chǎn)品由一名經(jīng)過(guò)良好培訓(xùn)的科學(xué)家在印度孟買斯瓦米·維韋卡南達(dá)教育協(xié)會(huì)（VES）藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)室內(nèi)，在一位經(jīng)驗(yàn)豐富的藥學(xué)教授的監(jiān)督下制造。本研究工作的部分分析也是在同一設(shè)施內(nèi)進(jìn)行的。

三、反相高效液相色譜（RP-HPLC）

反相高效液相色譜（RP-HPLC）通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證的高效液相色譜系統(tǒng)（島津科學(xué)，型號(hào)LC-2010）來(lái)測(cè)定IVRT樣品中的Crisaborole濃度。該系統(tǒng)配備了光電二極管陣列（PDA）檢測(cè)器，并于2023年8月重新校準(zhǔn)。整個(gè)研究過(guò)程中使用了Kromasil C18色譜柱（4.6 x 150 mm, 5 µ）。流動(dòng)相由0.05%的四氫呋喃（THF）和水與乙腈按55:45的比例混合而成，流速為1.0 mL/min，進(jìn)樣量為10 µL。色譜柱溫度保持在35°C，自動(dòng)進(jìn)樣器在整個(gè)色譜運(yùn)行過(guò)程中保持在15°C。洗脫液在250 nm波長(zhǎng)下進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

四、IVRT方法的開發(fā)

IVRT方法的開發(fā)是在Teledyne Hanson的研究實(shí)驗(yàn)室完成的。該方法通過(guò)評(píng)估膜的惰性、Crisaborole在受體介質(zhì)中的溶解度、線性、精密度、重現(xiàn)性、靈敏度、特異性、選擇性及其他參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。詳細(xì)的方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)根據(jù)Teledyne Hanson研究的內(nèi)部政策和程序存儲(chǔ)。

五、Crisaborole的體外釋放測(cè)試

該研究按照美國(guó)FDA的《半固體制劑放大生產(chǎn)和上市后變更指南》（SUPAC-SS）進(jìn)行。垂直擴(kuò)散池（VDC）的接收室填充了10 mL的0.5%醋酸溶液，溶劑為水、四氫呋喃和乙醇按55:15:30 V/V的比例混合，并保持在32±1°C；每個(gè)池子上安裝了尼龍膜。大約30分鐘后，細(xì)胞達(dá)到平衡，然后在膜上施加約400 mg的2% Crisaborole。為了防止蒸發(fā)并保持產(chǎn)品完整性，供體室用玻璃盤覆蓋。在測(cè)試期間，使用設(shè)置在400 rpm的磁力攪拌器持續(xù)攪拌接收液。

六、釋放速率的計(jì)算

釋放速率是使用Higuchi模型計(jì)算得出的，該模型假設(shè)測(cè)試條件完鎂?？紤]到由于替換導(dǎo)致的接收介質(zhì)的明顯稀釋，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的濃度都是通過(guò)配備PDA檢測(cè)器的RP-HPLC測(cè)定的。不同取樣時(shí)間的接收介質(zhì)中Crisaborole的濃度以及累計(jì)釋放藥物量是通過(guò)內(nèi)部驗(yàn)證的Microsoft Excel電子表格計(jì)算得出的。釋放速率對(duì)應(yīng)于繪制的藥物釋放量（μg/cm2）與時(shí)間平方根（√t）的回歸線斜率，并且受樣本體積、細(xì)胞體積和細(xì)胞孔徑的影響。因此，這些參數(shù)在設(shè)備資格認(rèn)證過(guò)程中得到了驗(yàn)證。

七、統(tǒng)計(jì)分析

如美國(guó)藥典（USP）通用章節(jié)<1724>所述，使用統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算了參考上市藥物（RLD）產(chǎn)品制劑（“已上市”）和每種Crisaborole測(cè)試制劑（“內(nèi)部”）的釋放速率，以計(jì)算測(cè)試/參考（T/R）比值。使用六個(gè)擴(kuò)散池對(duì)兩種產(chǎn)品進(jìn)行測(cè)試，因此共獲得了36個(gè)T/R比值，并按從低到高的順序進(jìn)行排列。按照要求，從列出的T/R比值中確定90%置信區(qū)間（CI），其中第8個(gè)和第29個(gè)比值分別是下限和上限。當(dāng)90% CI在75%–133.33%范圍內(nèi)時(shí)，認(rèn)為產(chǎn)品等效。IVRT研究是根據(jù)FDA的SUPAC-SS指南^[1]進(jìn)行的。測(cè)試產(chǎn)品，即內(nèi)部Crisaborole（2%）與參考產(chǎn)品Eucrisa（Crisaborole）2%進(jìn)行了比較，如圖1所示。

根據(jù)SUPAC-SS指南^[1]，將樣品隨機(jī)放置在垂直擴(kuò)散池上作為測(cè)試（T）和參考（R）產(chǎn)品。將R和T的累積藥物釋放量分別繪制成時(shí)間平方根的函數(shù)圖。由于常見的測(cè)試誤差如氣泡、膜缺陷和非正態(tài)分布的產(chǎn)量測(cè)量，使用了非參數(shù)統(tǒng)計(jì)技術(shù)來(lái)評(píng)估測(cè)試結(jié)果。由于在IVRT期間預(yù)計(jì)會(huì)出現(xiàn)一些異常值（例如，由于氣泡形成），因此使用了對(duì)這類異常值存在較為抗性的非參數(shù)方法。如USP通用章節(jié)1724所建議，使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)來(lái)計(jì)算參考和測(cè)試產(chǎn)品斜率比的90%置信區(qū)間（CI）。

八、比較兩種產(chǎn)品的IVRT

當(dāng)RLD的Crisaborole 2%軟膏（稱為Eucrisa）與一種內(nèi)部制造的Crisaborole（2%）進(jìn)行比較時(shí)，如表1所示。兩種產(chǎn)品釋放速率的比較表明它們之間存在不一致性（圖1）。在研究結(jié)束時(shí)，兩種產(chǎn)品顯示出類似的釋放量；最初時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的差異是導(dǎo)致兩種產(chǎn)品輪廓不匹配的原因。盡管兩種產(chǎn)品都含有2%的Crisaborole，但在輔料類型和數(shù)量以及Q3因素方面的差異可能影響了研究結(jié)果。

表1. Eucrisa參考上市藥物（RLD）與內(nèi)部產(chǎn)品比較

圖1.Eucrisa參考上市藥物（RLD）與內(nèi)部產(chǎn)品比較

九、RLD在兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室中的比較性體外釋放測(cè)試

在兩個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室中獲取的RLD，即Eucrisa Crisaborole Ointment 2%軟膏的IVRT結(jié)果進(jìn)行了對(duì)比，并展示在表2中。對(duì)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)之間的釋放率進(jìn)行比較表明，如果按照指示的測(cè)試方法進(jìn)行，將會(huì)產(chǎn)生相同的結(jié)果。釋放率的圖形表示見圖2。

表2. 在兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的Eucrisa RLD的IVRT數(shù)據(jù)

圖2. Eucrisa RLD在兩個(gè)不同實(shí)驗(yàn)室的IVRT數(shù)據(jù)

十、結(jié)論

根據(jù)美國(guó)FDA針對(duì)Crisaborole的草案指南、SUPAC-SS非無(wú)菌半固體劑型指南以及USP通用章節(jié)<1724>的推薦，對(duì)自制產(chǎn)品和批準(zhǔn)的Crisaborole RLD產(chǎn)品進(jìn)行了體外釋放測(cè)試（IVRT）。自制的Crisaborole (2%) 和RLD的IVRT研究結(jié)果沒有達(dá)到75%-133.33%的接受標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)比較仿制藥，表明這些在所使用的分析測(cè)試方法下，它們的釋放速率并不等同。這種不等同可能是因?yàn)榉轮浦苿┡cRLD在Q1/Q2上不同；可能主要原因是在它們的配方中使用了不同等級(jí)的聚合物。然而，在不同實(shí)驗(yàn)室獲得的RLD樣品的測(cè)試結(jié)果相互匹配，并且用50%、100%和150%標(biāo)示量的2% Crisaborole自制產(chǎn)品的特異性符合方法特異性和靈敏度標(biāo)準(zhǔn)的接受標(biāo)準(zhǔn)。

可以得出結(jié)論，IVRT方法非常有助于準(zhǔn)確區(qū)分釋放速率，這可能反映了產(chǎn)品性能的差異或相似性。此外，結(jié)果表明開發(fā)的IVRT方法和使用的工具具有檢測(cè)配方變化的強(qiáng)大能力。研究中獲得的結(jié)果提供了證據(jù)，表明Phoenix RDS設(shè)備和經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的測(cè)試方法有能力準(zhǔn)確測(cè)定局部用藥產(chǎn)品中Crisaborole的釋放率。這兩者的結(jié)合可靠地提供了有說(shuō)服力的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可以用于生物豁免申請(qǐng)中。

十一、參考

1. Nonsterile Semisolid Dosage Forms: Scale-Up and Post approval  Changes (SUPAC-SS): Chemistry, Manufacturing, and Controls;  In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation; Guidance for Industry; U.S. Department of Health and  Human Services, Food and Drug Administration, (CDER).  

2. In Vitro Release Test Studies for Topical Drug Products Submitted  in ANDAs Guidance for Industry. U.S. Department of Health  and Human Services, Food and Drug Administration, CDER,  Oct 2022 

3. <1724> Semisolid Drug Products — Performance test, The United States Pharmacopoeia and National formulary USP 41–NF  36. The United States Pharmacopoeia.  

4. Controlled Correspondence Related to Generic Drug Development Guidance for Industry U.S. Department of Health  and Human Services Food and Drug Administration CDER,  December 2020  

5. Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical  Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry, U.S.  Department of Health and Human Services Food and Drug  Administration CDER, October 2022 

6. Draft Guidance on Crisaborole: U.S. Department of Health and  Human Services, Food and Drug Administration, CDER, Recommended Feb 2018; revised Feb 2019  

7. Draft guideline on quality and equivalence of topical products,  European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use. London, UK. October 2018.   

8. Mudyahoto NA, Rath S, Ramanah A, Kanfer I. In Vitro release  resting (IVRT) of topical hydrocortisone acetate creams: A  novel approach using positive and negative controls. Dissolution Technology. 2020 Feb 1;27:6-12. 9. Purazi, P.; Rath, S.; Ramanah, A.; Kanfer, I. Assessment of  “Sameness” and/or Differences between Marketed Creams  Containing Miconazole Nitrate Using a Discriminatory in  vitro Release Testing (IVRT) Method. Sci. Pharm. 2020, 88.

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